科学家提出，X染色体上的一个基因会加剧女性大脑的炎症，这可能解释为何多发性硬化症在女性中的发病率高于男性。一项小鼠新研究表明，X染色体上的一个基因可能助长脑部炎症。在拥有两个X染色体的雌性小鼠中，一种名为二甲双胍的糖尿病药物可能有助于对抗这种炎症。如果这些发现在后续研究中得到证实，它们可能有助于解开一个长期存在的谜题：为何拥有两个炎症驱动基因拷贝的女性更容易患上某些自身免疫疾病，尤其是在绝经后。
两性差异
我们的身体由免疫细胞巡逻，提供对细菌和病毒的保护，但有时这些防御机制会攻击我们自身。例如，在自身免疫疾病多发性硬化症（MS）中，免疫系统攻击脑和脊髓神经纤维周围的脂肪绝缘层——髓鞘。这会导致肌肉无力、行走困难以及记忆和思维问题等症状。该疾病在女性中的发病率是男性的两到三倍，且症状在绝经后往往变得更加严重。但直到最近，科学家们还不知道原因。
加利福尼亚大学洛杉矶分校的神经学家和神经科学家隆达·沃斯库尔博士数十年来一直在研究这一谜题。沃斯库尔告诉《Live Science》，女性发病率较高的临床模式是“一个非常有价值的线索”，表明这种差异可能由X连锁基因驱动。
这是因为女性通常从父母双方各继承一个X染色体，而男性只从母亲那里继承一个。通常，女性体内的一组X连锁基因会被沉默，只留下来自母亲或父亲的一个活跃基因。但沃斯库尔告诉《Live Science》，少数基因会逃避这种“X染色体失活”，使女性获得更高剂量的X连锁基因活性。
为了研究KDM6A基因在大脑中的作用，沃斯库尔及其同事使用技术在实验室小鼠中“敲除”该基因的活性——具体是在啮齿动物的小胶质细胞中。然后，他们使用既定方法在小鼠中诱导出类似多发性硬化症的状况。
与拥有功能性KDM6A基因的雌性小鼠相比，敲除雌性小鼠行走能力更好，脑组织神经损伤更少，且有更多完整、被髓鞘覆盖的神经纤维。敲除雌性小鼠也显示出更少的免疫细胞（称为T细胞）浸润，相比之下拥有正常KDM6A基因的雌性小鼠则更多。
但研究人员在10月15日发表在《科学转化医学》杂志上的新研究中报告称，删除KDM6A基因对雄性小鼠没有影响。这一发现暗示，KDM6A基因可能在雌性中助长脑部炎症，因为她们有两个拷贝，其中一个“逃避”了沉默。因此，雌性可能获得更高剂量的KDM6A蛋白。
随后，研究人员寻找一种能模拟删除KDM6A效果的药物。早期研究表明，二甲双胍可以在其他细胞类型中阻断KDM6A酶，因此沃斯库尔想知道它是否在小胶质细胞中具有相同效果。她的团队发现，二甲双胍在雌性小鼠中减轻了脑部炎症并改善了症状，而在雄性小鼠中效果甚微。
鉴于KDM6A活性和二甲双胍的效果在男女之间存在差异，这指向了性别特异性治疗的潜力。沃斯库尔解释说，如果此类治疗仅在男性或混合研究参与者中进行测试，其在女性中的有效性可能不明显；因此，需要单独收集和分析女性数据。
斯坦福大学未参与此项新研究的神经学家劳伦斯·斯坦曼博士表示：“这是一项出色的研究，因为它确定了使女性更易患多发性硬化症的关键基因之一。”斯坦曼告诉《Live Science》，这是“理解KDM6A如何塑造大脑免疫活性并使小胶质细胞保持‘安静状态’的又一进步”。
仍需后续研究和临床试验来确定在女性小胶质细胞中阻断KDM6A的最具临床有效方法，并确认此类药物是否具有治疗益处。
沃斯库尔表示，这些发现还暗示了激素与染色体相关炎症之间的相互作用。过去的研究表明，雌激素通常能抵消体内的炎症，有助于平衡免疫活性，从而在生殖年龄保护女性大脑免受病原体和过度炎症的侵害。
她说：“因此，当绝经期雌激素水平下降时，你就失去了这种保护。”
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