圣裘德儿童研究医院
（田纳西州孟菲斯市，2025年12月22日）G蛋白偶联受体（GPCR）是由细胞外配体（蛋白质结合化学物质）触发的蛋白质，负责将信号传递至细胞内部。这些信号主要通过激活G蛋白来传导，从而产生多种生理效应。由于GPCR在生长、代谢和神经递质信号传导中扮演关键角色，已成为卓越的药物靶点，约三分之一美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物均作用于GPCR。然而，长期以来，科学界未能理解为何结合同一GPCR的不同配体可能引发相同效应但强度各异，这阻碍了药物开发进程。圣裘德儿童研究医院的最新研究发现，不同激动剂（配体）推动μ-阿片受体（一种著名的GPCR，也是吗啡和可待因等止痛药的作用靶点）完成激活步骤的速度差异，正是导致其效应分化的关键原因。该研究成果今日发表于《自然》期刊。
"动力学陷阱"指受体在激活过程中陷入某些中间构象状态而难以脱身的现象。研究团队以小球滚下山坡作喻：一个小球可能因陷入小凹坑而减速，而更大的球则能快速滚过同一凹坑。大多数GPCR在激动剂结合后，需通过构象变化激活并释放结合的G蛋白。这些构象变化必须跨越动力学陷阱——如同山坡上阻碍激活进程的凹坑。研究发现，不同激动剂推动GPCR穿越这些陷阱的速度各异，恰似不同尺寸的小球滚下山坡。尽管最终结构状态完全相同，但穿越过程的速率差异解释了效应强度的不同。
"我们发现GPCR的部分激动剂会使系统在构象变化激活过程中陷入特定步骤而减速，"论文通讯作者、圣裘德结构细胞生物学卓越中心主任兼结构生物学系研究员乔治奥斯·斯金尼奥蒂斯博士表示，"无论激动剂激活系统的强度如何，其作用步骤保持不变，但较弱的激动剂需要更长时间完成这些步骤，这与它们的效应强度直接相关。"
"我们成功捕捉到三种作用于μ-阿片受体的不同药物如何精细调控G蛋白信号水平的'分子动态影像'，"论文第一作者、原斯坦福大学现贝勒医学院研究员迈克尔·罗伯逊博士指出，"这些发现可能助力开发更安全的止痛药以应对阿片类药物滥用危机，并推动更广泛的GPCR靶向药物研发。"
陷入动力学陷阱的机制
研究团队通过获取GPCR-G蛋白激活过程中多个中间态结构，揭示了效应差异的根源。他们对比了μ-阿片受体的部分激动剂、完全激动剂和超强激动剂，并利用冷冻电子显微镜（cryoEM）随时间捕捉G蛋白激活释放的图像。
"我们观察到部分激动剂会使GPCR在'动力学陷阱'中停留更久，"斯金尼奥蒂斯解释道，"超强激动剂和完全激动剂能快速推动受体完成G蛋白解离，但部分激动剂在G蛋白释放前会陷入准稳定构象状态更长时间。"该机制得到单分子成像测量的进一步验证——圣裘德单分子成像中心主任兼结构生物学系研究员斯科特·布兰查德博士的实验室通过合作实验提供了关键数据支持。
科学家发现，G蛋白激活需要结合GPCR与激动剂的复合物克服多个中间构象变化的能量壁垒。完全激动剂和超强激动剂赋予GPCR更强的动态性，使其快速跨越能量壁垒，其中超强激动剂表现更优；而部分激动剂则导致更刚性的结构，难以克服这些能量壁垒，尤其在激活末期易陷入动力学陷阱。值得注意的是，部分激动剂最终也能实现激活，只是速度远慢于完全或超强激动剂，这清晰解释了效应强度差异的根源。
"不同激动剂的作用如同不同的人推动卡顿的调光开关，"斯金尼奥蒂斯比喻道，"所有人都在将开关从关闭推至开启，但力量更强者推动更快，力量较弱者则会在特别卡顿的位置被'困住'而减速。这一认知将帮助我们更深入理解GPCR功能机制，并指导设计新一代精细调控的药物——通过利用这些动态特性，在确保安全性的前提下最大化药效。"
作者与资助
本研究其他作者包括斯坦福大学的玛卡亚·帕帕塞吉-斯科特和玛丽亚·克劳迪娅·佩罗托；圣裘德的阿纳布·莫达克、米奥希·胡和拉维·卡拉图尔；以及华盛顿大学医学院的巴拉兹·瓦尔加和苏苏鲁塔·马朱姆达尔。
研究获得圣裘德儿童研究医院GPCR协同研究中心、美国国立卫生研究院（项目号R01 DA059978、K99HL16140601和K99/R00 HD107581）、德克萨斯州癌症预防与研究所（CPRIT，项目号RR230042）以及圣裘德募捐与宣传组织ALSAC的资助。
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