关键酶基因突变触发铁死亡与儿童痴呆症
摘要： 研究人员已确定GPX4酶中的单个突变如何导致神经元经历铁死亡，从而引发严重的早发性痴呆症。该研究首次提供了分子证据，证明铁死亡可直接驱动人类大脑中的神经退行性变。
通过破坏将GPX4锚定到神经元膜上的小"鳍状"环，该突变阻止了脂质过氧化物的解毒，使氧化损伤得以扩散。早期实验表明，阻断铁死亡可以减缓细胞死亡，为儿童痴呆症和潜在的更广泛神经退行性疾病指明了新的治疗方向。
关键事实
- 关键酶确认： GPX4中的突变破坏了其膜锚定环，阻止了脂质过氧化物的解毒。
- 铁死亡驱动退化： 这是首个分子证据，证明铁死亡直接导致人类大脑中的神经退行性变。
- 治疗潜力： 铁死亡阻断化合物在早期实验中减缓了神经元死亡，提供了新的治疗途径。
来源： 亥姆霍兹
为什么神经元在痴呆症中会死亡——以及这个过程能否被减缓？
由亥姆霍兹慕尼黑中心代谢与细胞死亡研究所所长、慕尼黑工业大学转化氧化还原生物学讲席教授马库斯·康拉德（Marcus Conrad）领导的国际团队，现在在《细胞》杂志上描述了神经元如何保护自己免受铁死亡。
这种防御机制的核心是硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。编码GPX4的基因中的单个突变可以破坏酶功能的一个关键但先前未知的组成部分。在受影响的儿童中，这会导致严重的早发性痴呆症。
当GPX4完全发挥功能时，它会将一个短蛋白环——一种"鳍"——插入神经元细胞膜的内侧，使酶能够中和称为脂质过氧化物的有害物质。
沿着细胞膜"冲浪"
"GPX4有点像冲浪板，"康拉德表示。"它的'鳍'浸入细胞膜中，沿着内表面滑行，并迅速解毒脂质过氧化物。"
在早发性痴呆症儿童中发现的单点突变改变了这种鳍状蛋白环：酶无法再正确插入膜中以执行其细胞保护功能。脂质过氧化物随后自由损坏膜，触发铁死亡和细胞破裂，神经元死亡。
这项研究始于美国三名患有极其罕见的早发性儿童痴呆症的儿童。这三名儿童在GPX4基因中都携带相同的变化，称为R152H突变。
研究人员利用一名患病儿童的细胞样本，能够更详细地研究突变的影响，并将这些细胞重新编程回类似干细胞的状态。从这些重新编程的干细胞中，他们随后生成了皮质神经元和类似早期脑组织的三维组织结构——所谓的脑类器官。
实验室证据证实：没有功能性GPX4，痴呆症会发展
为了了解在整个生物体水平上发生的情况，研究团队将R152H突变引入小鼠模型，从而专门改变不同类型神经细胞中的GPX4酶。
由于GPX4功能受损，动物逐渐发展出严重的运动缺陷，大脑皮层和小脑中出现死亡的神经元，以及大脑中明显的神经炎症反应——这种模式与受影响儿童的观察结果非常相似，并强烈类似于神经退行性疾病特征。
同时，研究人员分析了实验模型中哪些蛋白质的丰度发生变化。他们观察到与阿尔茨海默病患者非常相似的模式：在阿尔茨海默病中增加或减少的许多蛋白质在缺乏功能性GPX4的小鼠中同样失调。这表明铁死亡应激不仅可能在这种罕见的早发性疾病中起作用，还可能在更常见的痴呆症形式中发挥作用。
对痴呆症原因的新观点
"我们的数据表明，铁死亡可以是神经元死亡的驱动力——而不仅仅是一个副作用，"该研究的首批作者之一斯文娅·洛伦兹（Svenja Lorenz）博士说。
"到目前为止，痴呆症研究往往集中在大脑中的蛋白质沉积物，即所谓的淀粉样β斑块。我们现在更加重视最初引发这种退化的细胞膜损伤。"
初步实验还表明，使用专门抑制铁死亡的化合物，可以在细胞培养和小鼠模型中减缓由GPX4损失引发的细胞死亡。
"这是一个重要的原理验证，但还不是一种治疗方法，"慕尼黑大学医院肾脏病学家、共同第一作者托拜厄斯·赛布特（Tobias Seibt）博士说。
该研究的另一位第一作者亚当·瓦希达（Adam Wahida）博士补充道："从长远来看，我们可以设想基因或分子策略来稳定这一保护系统。不过，目前我们的工作显然仍处于基础研究领域。"
基础研究有助于从根本上理解疾病
这项研究是一个经过多年发展起来的研究网络的成果，该网络汇集了遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学领域的几十名科学家，在全球多个地点开展合作。
"我们花了近14年时间，才将一种单一酶中尚未被认识的小结构元素与一种严重的人类疾病联系起来，"马库斯·康拉德表示。
"像这样的项目生动地证明了为什么我们需要对基础研究进行长期资助和国际多学科团队，如果我们真的要理解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病。"
关键问题解答：
问：GPX4中的突变如何导致早发性痴呆症？
答： 该突变破坏了GPX4附着到神经元膜所需的小结构环，阻止其清除脂质过氧化物，从而使铁死亡杀死神经元。
问：这项研究对理解神经退行性变有何重要意义？
答： 它首次直接提供了分子证据，证明铁死亡不仅与神经退行性变相关，而且可以在人类大脑中主动驱动神经元死亡。
问：靶向铁死亡能否提供新的痴呆症治疗方法？
答： 早期实验表明，抑制铁死亡可以减缓神经元损失，表明它可能成为儿童痴呆症乃至更常见神经退行性疾病的未来策略。
编辑说明：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 我们的工作人员增加了额外背景。
关于这项遗传学和儿童痴呆症研究新闻
作者： Céline Gravot-Schüppel
来源： 亥姆霍兹
联系方式： Céline Gravot-Schüppel – 亥姆霍兹
图片： 图片由神经科学新闻提供
原始研究： 开放获取。
"GPX4中的鳍环状结构是抵御铁死亡的神经保护基础"，作者马库斯·康拉德等，《细胞》
摘要
GPX4中的鳍环状结构是抵御铁死亡的神经保护基础
铁死亡是由膜磷脂不受控制的过氧化驱动的，与其他细胞死亡方式不同，因为它缺乏起始信号并受到内源性抗氧化防御的监控。
谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的守护者，尽管其膜保护功能仍不甚了解。
在此，对GPX4中的错义突变(p.R152H)的结构和功能分析揭示了该突变会破坏膜锚定，而不会显著损害其催化活性；这种突变会导致早发性神经退行性变。
在小鼠中进行的时空性Gpx4缺失或神经元特异性GPX4R152H表达，引发了皮层和小脑神经元的退化，并伴有进行性神经炎症。
患者诱导多能干细胞(iPSC)衍生的皮层神经元和前脑类器官表现出增加的铁死亡易感性，反映了关键病理特征，并对铁死亡抑制敏感。神经蛋白质组学在受影响的大脑中揭示了类似阿尔茨海默病的特征。
这些发现强调了适当的GPX4膜锚定的必要性，确立了铁死亡作为神经退行性变的关键驱动因素，并为将铁死亡作为神经退行性疾病的治疗策略提供了理论依据。
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