心肾综合征急性失代偿性心力衰竭中的超滤治疗 - 心脑血管

摘要

背景

超滤是治疗急性失代偿性心力衰竭患者的药物治疗的替代策略。关于超滤在伴有持续充血和肾功能恶化的急性失代偿性心力衰竭患者中的疗效和安全性知之甚少。

方法

我们将188名患有急性失代偿性心力衰竭、肾功能恶化和持续充血的患者随机分配至阶梯式药物治疗组(94例)或超滤组(94例)。主要终点是随机分组后96小时血清肌酐水平和体重相对于基线的双变量变化。患者随访60天。

结果

超滤在随机分组后96小时血清肌酐水平和体重变化的双变量终点方面劣于药物治疗(P=0.003)，主要原因是超滤组肌酐水平升高。在96小时，药物治疗组血清肌酐水平的平均变化为-0.04±0.53 mg/dL(-3.5±46.9 μmol/L)，而超滤组为+0.23±0.70 mg/dL(20.3±61.9 μmol/L)(P=0.003)。药物治疗组与超滤组在入组后96小时的体重减轻方面无显著差异(分别减轻5.5±5.1 kg[12.1±11.3 lb]和5.7±3.9 kg[12.6±8.5 lb]；P=0.58)。超滤组比药物治疗组有更高比例的患者发生严重不良事件(72% vs. 57%，P=0.03)。

结论

在一项涉及因急性失代偿性心力衰竭、肾功能恶化和持续充血住院患者的随机试验中，阶梯式药物治疗算法在96小时时对肾功能的保护优于超滤策略，两种方法的减重效果相似。超滤与更高的不良事件发生率相关。(由美国国家心肺血液研究所资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT00608491。)

急性心肾综合征(1型)定义为急性失代偿性心力衰竭患者肾功能恶化。它发生在25%至33%的急性失代偿性心力衰竭患者中，并与不良预后相关。多种因素导致急性心肾综合征的发生，包括肾外血流动力学变化、神经激素激活、肾内微血管和细胞调节紊乱以及氧化应激。在某些情况下，常用于急性失代偿性心力衰竭患者的静脉利尿剂可能会直接导致肾功能恶化。使用利尿剂治疗肾功能恶化后持续存在的充血可能导致进一步的肾脏损伤。

静脉超滤是此情况下的替代疗法。超滤的潜在优势包括对液体去除速率和体积的更大控制、更大的钠净丢失以及更少的神经激素激活。目前的治疗指南指出，对于对药物治疗无反应的充血患者，超滤是一种合理的方法(IIa类，证据水平B)。然而，关于超滤与药物治疗在伴有急性心肾综合征和持续充血的急性失代偿性心力衰竭患者中的安全性和疗效知之甚少。因此，我们设计了急性失代偿性心力衰竭心肾救援研究(CARRESS-HF)，以比较超滤与阶梯式药物治疗对心力衰竭伴肾功能恶化和持续充血患者肾功能和体重减轻的影响。

方法

研究监督

由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)资助的心力衰竭网络设计并进行了CARRESS-HF试验。试验方案经NHLBI任命的方案审查委员会和数据安全监测委员会以及各参与机构的机构审查委员会批准。所有研究相关活动，包括数据收集和分析，均由杜克临床研究中心的数据协调中心协调。论文初稿由第一作者撰写，最终稿由所有作者修改、审阅和批准。所有作者对文章的整体内容和完整性负责。心力衰竭网络的作者、指导委员会和执行委员会决定将论文提交发表，并保证数据和分析的可靠性以及本报告与研究方案的一致性(研究方案可在NEJM.org上获取本文全文时查阅)。CHF Solutions(明尼苏达州布鲁克林公园)为超滤滤器的购买提供了有限的财务支持，但在试验的进行、数据分析或结果解释中没有任何作用。在出版前，未向CHF Solutions分享任何数据或稿件草案。

研究设计

该试验的设计和原理此前已有描述。CARRESS-HF是一项随机试验，比较了超滤与基于利尿剂的阶梯式药物治疗策略。因急性失代偿性心力衰竭作为主要诊断而住院的患者有资格入组。没有基于射血分数的排除标准。所有患者在心力衰竭索引入院前12周内或入院后10天内有肾功能恶化(定义为血清肌酐水平至少升高0.3 mg/dL[26.5 μmol/L])。所有患者在随机分组时至少具有以下条件中的两个：至少2+的外周水肿、颈静脉压力大于10 cm水柱，或胸部X光片显示肺水肿或胸腔积液。入院时血清肌酐水平超过3.5 mg/dL(309.4 μmol/L)以及接受静脉血管扩张剂或正性肌力药物的患者被排除在研究之外。试验的完整入组和排除标准在补充附录中提供，可在NEJM.org获取。

所有研究参与者在随机分组前提供了书面知情同意。使用自动网络系统，患者以1:1的比例随机分配至超滤治疗或药物治疗组。采用置换区组随机化方案，按临床站点进行分层。

对于分配至超滤治疗组的患者，环利尿剂在超滤干预期间应停用。液体状态通过使用Aquadex System 100(CHF Solutions)根据制造商的规格进行超滤来管理。超滤以200 ml/小时的液体去除速率进行。禁止在随机分组后添加静脉血管扩张剂或正性肌力药物，除非被认为有必要作为抢救治疗。

对于分配至阶梯式药物治疗组的患者，使用静脉利尿剂来管理充血的体征和症状。鼓励研究者根据需要减少、增加或继续当前的利尿剂剂量，以维持每日3至5升的尿量。对于无法达到目标尿量的患者，使用静脉血管扩张剂和正性肌力药物的建议基于患者个体的血压、射血分数以及48小时时是否存在右心室衰竭。阶梯式药物治疗算法的详细信息在补充附录中提供。

在这两组中，指定的治疗策略应持续进行，直到尽可能最大程度地减轻患者的充血体征和症状。不鼓励交叉治疗。根据治疗医师的判断，为了处理技术问题或临床护理需求，可以减慢或暂时停止利尿或超滤。

试验终点

主要终点是随机分组时与随机分组后96小时之间血清肌酐水平变化和体重变化的双变量响应。使用双变量主要终点(其中血清肌酐水平变化和体重变化同时考虑，结果在二维网格上显示)旨在整合两个临床上重要的结局。次要终点包括临床减充血率以及整体健康状况和呼吸困难的测量。临床减充血定义为颈静脉压力低于8 cm水柱、外周水肿不超过微量，以及无端坐呼吸。整体健康状况和呼吸困难使用0至100的视觉模拟量表进行评估，分数越高表示健康状况越好，呼吸困难严重程度越低。次要终点的完整列表在补充附录中提供。

统计分析

基于UNLOAD试验的数据，估计96小时体重变化的标准差为3.1至3.5 kg(6.8至7.7 lb)，96小时肌酐水平变化的标准差估计为0.55至0.75 mg/dL(48.6至66.3 μmol/L)。我们估计，纳入200名参与者，该研究将有超过90%的把握度检测出双变量主要终点每个组成部分治疗组之间的0.5个标准差差异。

主要分析基于意向治疗原则。基线特征以均值和标准差或中位数和四分位范围表示。每位患者对双变量主要终点的响应在二维网格上显示，表示随机分组后96小时肌酐水平变化和体重变化。对于主要分析中治疗组的比较，我们使用了多元线性回归模型，调整了基线体重和肌酐水平。主要分析基于核心实验室进行的肌酐检测结果(当可用时)；否则，使用当地实验室进行的检测结果。体重由研究人员使用当地可用的秤测量。鼓励站点人员尽可能对所有患者使用同一台秤(否则，对特定患者的每次体重评估使用同一台秤)，并在早餐前早晨测量体重，患者穿着医院病号服且不穿鞋。对于因死亡或提前出院而缺少96小时数据的患者(每组各13例)，使用最后观测值结转法对肌酐水平和体重数据进行填补。两名随机分配至超滤组的患者因肌酐水平基线数据缺失(1例)或所有基线后肌酐水平数据缺失(1例)而未纳入主要终点分析。使用Kaplan-Meier法估计涉及时间-事件数据的次要终点的累积事件率。使用Cox回归模型确定治疗组比较的危险比、其95%置信区间和P值。双侧α水平为0.05被认为具有统计学意义。所有数据分析均使用SAS软件9.2版进行。

结果

患者

患者于2008年6月22日至2012年1月27日在美国和加拿大的22个站点入组。由于缺乏获益证据以及超滤导致的不良事件过多，根据数据安全监测委员会的建议，入组于2012年2月3日结束，当时已入组计划200名患者中的188名。

每组共入组94名患者。基线人口统计学和临床特征如表1所示。人群的中位年龄为68岁，75%为男性，85%患有高血压，66%患有糖尿病。中位射血分数为33%。77%的患者在前一年因心力衰竭住院。从索引住院(使患者符合入组资格的住院)到随机分组至治疗组的中位时间为34小时。95%的参与者的符合资格的血清肌酐值是在住院后获得的。肌酐水平的中位符合资格升高值为0.45 mg/dL(39.8 μmol/L)。

研究治疗

药物治疗组的所有94名患者均接受了静脉利尿剂。阶梯式药物治疗干预的中位持续时间为92小时(四分位范围，56至138小时)。停止阶梯式药物治疗的主要原因如下：达到最佳可能的液体容量(72%的患者)、肌酐水平升高(12%)、出现血管内容量不足的证据(3%)以及血压下降或出现临床不稳定(2%)。药物治疗组中有6名参与者(6%)在前7天接受了超滤治疗(其中两人在第4天主要终点评估前接受了超滤)。除接受袢利尿剂外，药物治疗组46%的参与者在前7天内接受了美托拉宗治疗，5%接受了静脉血管扩张剂治疗，12%在第4天评估前接受了静脉正性肌力药物治疗。

超滤在随机分组后中位8小时开始，治疗的中位持续时间为40小时(四分位范围，28至67小时)。停止超滤的主要原因如下：达到最佳可能的液体容量(50%的患者)、肌酐水平升高(16%)、血管通路出现问题(9%)以及超滤回路发生血栓(9%)。超滤组中有8名患者(9%)接受了静脉利尿剂而非超滤，另外28名(30%)在超滤停止后和96小时评估前接受了静脉利尿剂。3%的患者在第4天评估前接受了血管扩张剂，3%接受了静脉正性肌力药物。患者的随机分组、治疗和随访如补充附录中的图S1所示。

主要终点

治疗组在入组后96小时体重变化和血清肌酐水平变化的双变量终点方面存在显著差异(P=0.003)(图1，以及补充附录中的图S2)。这种差异主要是由于超滤组血清肌酐水平升高所致。在96小时，药物治疗组从随机分组时测量的肌酐水平的平均变化为降低0.04±0.53 mg/dL(3.5±46.9 μmol/L)，而超滤组为升高0.23±0.70 mg/dL(20.3±61.9 μmol/L)(P=0.003)。药物治疗与超滤在入组后96小时的平均体重减轻方面无显著差异(两组分别为5.5±5.1 kg[12.1±11.3 lb]和5.7±3.9 kg[12.6±8.5 lb]；P=0.58)。

次要终点

基线时肌酐水平在48小时、72小时、96小时和60天的变化在药物治疗组和超滤组患者之间存在显著差异(图2A)。然而，在出院时或第7天(以先发生者为准)以及30天评估时，治疗组之间无显著差异。在任何时间点，体重均无显著的组间差异(图2B)。

96小时时，两组治疗组的临床减充血率均较低(药物治疗组为9%，超滤组为10%，P=0.83)(表2)。在前7天内，组间在病情恶化(定义为死亡、心力衰竭恶化或持续存在、需要透析或发生严重不良事件)或交叉至替代治疗的参与者比例方面无显著差异(药物治疗组为18%，超滤组为23%，P=0.45)，呋塞米等效利尿剂剂量的变化(药物治疗组每日增加2.2 mg，超滤组每日减少20.6 mg，P=0.18)也无显著差异。在96小时和第7天或出院时，呼吸困难和整体健康状况视觉模拟量表评分无显著的组间差异(表2)。两组在随机分组后第二天的总液体输出量存在显著差异，但在第1、3或4天则无显著差异(补充附录中的图S3)。

严重不良事件和临床结局

在60天随访期间，超滤组比药物治疗组有更高比例的患者发生严重不良事件(72% vs. 57%，P=0.03)。超滤组的较高比例主要归因于肾衰竭、出血并发症和静脉导管相关并发症的发生率更高(表3)。

超滤组的60天估计死亡率为17%，而药物治疗组为13%(P=0.47)(补充附录中的图S4)。死亡或因心力衰竭再住院的复合率(分别为38%和35%；P=0.96)(补充附录中的图S5)或死亡或因任何原因再住院的复合率(分别为61%和48%；P=0.12)(补充附录中的图S6)无显著差异。

讨论

在CARRESS-HF中，我们比较了超滤与基于利尿剂的治疗在急性失代偿性心力衰竭和肾功能恶化患者中的效果。与药物治疗组相比，超滤组在入组后96小时的血清肌酐水平显著升高，但体重减轻并不显著更大。在60天随访期间，体重减轻、死亡率或心力衰竭再住院率方面也无显著的组间差异。考虑到超滤的高成本和复杂性，目前研究中所进行的这种技术似乎不适用于因急性失代偿性心力衰竭、肾功能恶化和持续充血而住院的患者。

接受超滤的患者肌酐水平早期升高的原因尚不清楚。这些患者在超滤期间可能有短暂的血管内容量不足。先前研究检查心力衰竭患者的血浆补充速率显示，大于200 ml/小时的去除速率(即本试验中使用的速率)与不良影响无关。本研究中超滤的持续时间比其他试验更长，这一事实可能促成了接受此治疗的患者在96小时时肌酐水平的升高。在30天和60天时，两组治疗组的平均肌酐水平均低于基线水平。超滤组肌酐水平降低较少可能是真实的，但也可能代表偶然发现，或是两组治疗组之间基线特征的不平衡，或可能是患者出院后可能影响肾功能的其他事件的结果。

基于先前研究超滤在急性失代偿性心力衰竭患者中的使用，我们预计超滤组的患者将比药物治疗组的患者减重更多。超滤因多种原因而非达到满意液体容量而提前停止，这一发现表明在急性失代偿性心力衰竭和心肾综合征患者中使用超滤的复杂性。药物治疗组的患者由于积极使用利尿剂和辅助治疗而产生了大量利尿。

尽管超滤组在96小时时肌酐水平升高，但两种治疗策略之间的死亡率和再住院率无显著差异。几项回顾性研究表明肾功能恶化与不良结局相关。然而，其他试验表明充血清除程度、肾功能变化和结局之间的关系不那么明确。在DOSE试验中，高剂量呋塞米组肾功能恶化与更差的结局无关。在UNLOAD试验中，超滤组肌酐水平恶化和体重减轻的趋势与心力衰竭再住院率降低相关。急性失代偿性心力衰竭患者肾功能变化、充血清除程度和结局之间的关系很复杂，需要更多研究。在我们的试验中，60天时的死亡或再住院率非常高，表明需要为这一患者群体提供更好的治疗方法。

我们的研究有几个局限性。首先，尽管试验是随机的，但治疗分配未设盲，研究调查人员的偏见可能影响超滤和药物治疗的持续时间或相对强度。其次，最安全和最有效的液体去除速率、治疗持续时间和超滤终止条件尚不清楚。不同强度的超滤可能导致超滤组更多的液体丢失；然而，不同强度对肾功能和结局的影响尚不清楚。最后，此处测试的策略结果可能不适用于其他急性失代偿性心力衰竭患者群体，例如心肾综合征较轻的患者。

总之，我们进行了一项涉及因急性失代偿性心力衰竭、肾功能恶化和持续充血而住院患者的随机试验。我们发现，阶梯式药物治疗算法在保护肾功能方面优于超滤策略，两种方法在96小时时的体重减轻量相似。超滤与更高的不良事件发生率相关。