摘要
背景 营养不良影响心力衰竭患者的预后，但现有营养评估方法过于复杂，难以常规应用于临床。作为广泛使用的替代标志物，血清白蛋白浓度在急性心力衰竭中的作用尚不明确。本研究评估住院期间血清白蛋白浓度变化是否可作为预后标志物。
方法 基于2013年全国心力衰竭登记数据库的14847例患者，筛选5836例符合条件者（平均年龄77.7岁，男性51.2%），按住院期间血清白蛋白变化分为上升组（2048例）与未上升组（3788例）。比较两组主要终点（全因死亡率）和次要终点（心血管死亡与心力衰竭恶化再住院的复合事件）发生率，并评估血清白蛋白变化的预后价值。
结果 中位随访期1545天（95%置信区间1535至1557天）。血清白蛋白上升组的临床结局无事件生存率高于未上升组（主要终点：54.5%对比45.4%，95%置信区间51.4%至57.6%对比42.9%至47.8%，p<0.005；次要终点：40.5%对比36.9%，95%置信区间36.4%至44.0%对比34.1%至39.6%，p<0.005）。广义可加模型显示血清白蛋白变化与预后呈线性关系；浓度下降的负面影响强于上升的获益效应，但变化率更能准确反映预后关联。生存分类与回归树分析表明，血清白蛋白浓度下降25%可识别最高危人群；即使下降3%也与不良结局相关。
结论 住院期间血清白蛋白浓度变化可预测心力衰竭患者的长期预后，具有作为干预靶点的潜在价值。
现有研究基础
- 营养不良是心力衰竭患者不良结局的公认风险因素。有限证据提示，住院期间作为营养状态替代标志物的血清白蛋白浓度上升可能改善临床结局。
本研究新发现
- 在此项全国性研究中，住院期间血清白蛋白变化率较绝对变化量更具预后指示意义。浓度下降的负面影响大于上升的获益效应，下降幅度超过25%提示死亡风险最高。
研究对实践的影响
- 住院期间血清白蛋白变化可作为低成本、易获取的风险分层标志物，以及改善预后的潜在干预靶点。
引言
心力衰竭发病率随年龄增长而上升，在人口老龄化背景下其患病率显著增高。老年患者的心力衰竭通常与射血分数保留及更高共病负担相关。尽管疾病病因随生活方式改变而演变，但老年患者的预后更多受整体健康状况（包括共病和衰弱）影响，而非心力衰竭本身。营养不良已被确定为影响心力衰竭患者临床结局的关键因素。
评估心力衰竭患者营养状态的指标包括预后营养指数、老年营养风险指数和控制营养状态评分。然而，这些评分需多项实验室参数和复杂计算，限制了常规临床应用。低血清白蛋白已被报道可预测心力衰竭住院患者的长期预后。但血清白蛋白作为急性心力衰竭中营养替代标志物的可靠性存在争议，因其浓度常波动，尤其在疾病早期。住院期间血清白蛋白变化的预后影响尚不明确，有限证据提示早期上升可能有益，且住院期间白蛋白上升可能改善1年预后。其预后意义是否随年龄、性别和共病等特征变化，以及变化幅度如何影响预后，仍不确定。
本研究评估入院至出院期间血清白蛋白变化（代表急慢性转变过程）作为常规临床实践的简易标志物的临床价值。
方法
研究设计与数据收集
日本急性失代偿性心力衰竭登记研究（JROADHF）是一项2013年回顾性全国登记研究，已报道其设计和主要发现。JROADHF数据库通过链接日本全心血管疾病登记库与日本诊断程序组合（JROAD-DPC）全国理赔数据库建立。随访数据收集至索引住院后5年。JROAD-DPC无法获取或随访信息由各参与机构独立研究者通过病历补充收集。
研究人群
从JROADHF登记的14847例患者中，筛选5836例在入院和出院时均检测血清白蛋白浓度者。排除住院前或住院期间接受血液透析（含腹膜透析）者（819例）及入院时合并恶性肿瘤者（1450例），因这些状况显著影响营养状态。同时排除血液透析（2672例）和/或恶性肿瘤信息缺失者（1609例）。合格患者平均年龄77.7±12.9岁，男性51.2%（2988例）。根据住院期间血清白蛋白变化分为上升组（出院浓度高于入院）与未上升组（出院浓度等于或低于入院）。
研究终点
主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管死亡与心力衰竭再住院的复合事件。分析整体队列及按年龄、性别和基线左心室射血分数（LVEF）分层的亚组事件发生率。
统计分析
比较血清白蛋白上升组与未上升组的基线特征。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，用非配对t检验比较；分类变量以例数（百分比）表示，用卡方检验或Fisher精确检验比较。用Kaplan-Meier法估计主要和次要终点的无事件生存率，log-rank检验评估组间差异。随访时长用反向Kaplan-Meier法总结。主要报告4年生存率及无事件生存率估计值，5年估计值作为探索性分析。Cox比例风险分析识别与临床结局相关的因素，变量选择采用赤池信息准则。广义可加模型结合平滑样条曲线可视化血清白蛋白变化程度与临床结局的关系。
年龄亚组分析中，80岁截断值源自生存分类与回归树（CART）分析。CART分析还识别了按血清白蛋白变化程度分层的最高危人群。LVEF亚组分析按基线LVEF分为三类：<40%（射血分数降低型心力衰竭，HFrEF）、40%–<50%（射血分数轻度降低型心力衰竭，HFmrEF）和≥50%（射血分数保留型心力衰竭，HFpEF），符合日本及主要指南标准。所有统计分析使用R软件（4.1.2版Windows）进行，tableone和RcmdrPlugin.EZR包用于描述性分析，mgcv包用于广义可加模型。双侧p值<0.05视为具有统计学意义。
患者与公众参与
本研究为回顾性队列研究，使用2013年心力衰竭住院患者的去标识化数据，患者及公众未参与研究设计、实施、报告或传播。
结果
患者特征及组间比较
基线特征及组间差异见表1。5836例合格患者中，2048例（35.1%）住院期间血清白蛋白浓度上升。与上升组相比，未上升组年龄更大、男性比例更低（79.26±11.89岁对比74.78±14.08岁，p<0.001；男性49.7%对比54.0%，p=0.002）。未上升组基线LVEF均值更高（47.88%±17.34%对比45.16%±17.33%，p<0.001），HFpEF比例更高（47.7%对比41.7%，p<0.001）。主要共病中，高血压和慢性肾病在未上升组更常见，而糖尿病在上升组更频繁。未上升组基线白蛋白浓度更高（3.64±0.50 g/dL对比3.30±0.61 g/dL）。血清肌酐、钾、血红蛋白、白细胞和淋巴细胞计数在未上升组均更高。药物使用总体相似，唯上升组更常起始盐皮质激素受体拮抗剂。整体而言，两组标准心力衰竭治疗起始率均较低。
临床结局
Kaplan-Meier曲线显示整体队列的主要终点（图2a）和次要终点（图2b）无事件生存情况。上图按血清白蛋白变化分层（上升组对比未上升组），下图展示整体队列。中位随访期1545天（95%置信区间1535至1557天），最长观察随访1826天（近5年）。5年边界时风险集极小，故以4年估计值为主要结果，5年估计值为探索性分析。
整体队列4年生存率为55.4%（95%置信区间53.9%至56.8%），次要终点无事件生存率为43.5%（95%置信区间41.9%至45.1%）。探索性5年估计值分别为48.6%（95%置信区间46.7%至50.5%）和38.2%（95%置信区间35.9%至40.5%）。
主要终点方面，随访期间生存曲线存在差异：上升组4年生存率61.1%±5.4%（95%置信区间58.7%至63.4%），未上升组52.1%±5.4%（95%置信区间50.3%至53.9%，p<0.001）。探索性5年生存率分别为54.5%（95%置信区间51.4%至57.6%）和45.4%（95%置信区间42.9%至47.8%）。
次要终点方面，无事件生存率显著差异：上升组4年率为46.6%（95%置信区间44.0%至49.2%），未上升组41.8%（95%置信区间39.8%至43.7%，p<0.001）。探索性5年率分别为40.5%（95%置信区间36.4%至44.6%）和36.9%（95%置信区间34.1%至39.6%）。
图3展示次要终点各组分贡献。心血管死亡在未上升组显著更频繁（图3a），而心力衰竭再住院率组间无显著差异（图3b）。
按年龄、性别和基线LVEF分层的血清白蛋白变化对结局的影响
图4-6展示按年龄（图4）、性别（图5）和基线LVEF（图6）分层的主要和次要终点Kaplan-Meier曲线。与整体队列一致，除≥80岁患者次要终点（p=0.109）和HFmrEF患者次要终点（p=0.350）外，所有亚组中血清白蛋白变化均显著影响两终点无事件生存率。
心血管死亡风险在血清白蛋白上升组较低，但HFmrEF（p=0.321）、老年人（p=0.054）和女性（p=0.052）除外，后两者接近显著趋势。血清白蛋白变化不影响任何亚组的心力衰竭再住院率。
临床结局的预测因素
Cox比例风险分析识别临床结局预测因素（表2）。变量筛选后，基线血清白蛋白和变化率（非绝对变化量）成为预测因子。血清白蛋白变化率在主要结局所有亚组分析中均显著。次要结局中，该变化率在<80岁患者、男性及HFmrEF或HFpEF患者中非预测因子。但当次要结局组分单独分析时，变化率在除HFmrEF和HFrEF外的所有亚组中预测心血管死亡。相反，变化率在任何亚组均不预测心力衰竭再住院。
血清白蛋白变化与结局的关联
广义可加模型可视化全因死亡率与血清白蛋白绝对差值（图7a）和变化率（图7b）的关联。分析显示血清白蛋白变化与结局呈持续负相关，但绝对变化与变化率的模式不同。血清白蛋白变化率与全因死亡率关系在风险比接近1时梯度变缓并随率值增加而趋平，而较低率值梯度更陡，表明下降的负面影响大于上升的获益效应。
预测最高危人群的截断值
生存CART分析识别本队列主要结局的最高危人群（图8）。首要截断值-0.257表明，住院期间血清白蛋白下降>25%的患者预后显著更差。进一步分层的第二截断值0.03表明，即使下降3%也与更差预后相关。
讨论
本研究证实，心力衰竭住院期间血清白蛋白上升显著降低主要和次要结局风险。此外，变化率（非绝对变化量）及基线水平影响结局。上升与结局改善相关，但下降的负面影响更显著。>25%的下降幅度识别出最高危人群。据我们所知，这是首次在大型全国队列中证明急性心力衰竭住院期间血清白蛋白短期变化可预测长期预后（独立于基线水平）。住院期间血清白蛋白变化因此可作为实用预后标志物和改善结局的短期干预靶点。
心力衰竭患者营养不良常见且与不良预后相关。多种因素导致营养状况下降，包括食欲减退、吸收不良、肠水肿导致蛋白质丢失、肝功能障碍和高分解代谢。但营养不良可通过适当干预改善。
血清白蛋白作为胶体渗透压和液体分布的关键调节因子，是广泛使用的营养替代标志物，与心力衰竭不良预后相关。然而，其在急性心力衰竭患者中的可靠性受限，因浓度受多种因素影响。我们比较入院和出院血清白蛋白水平以捕捉急慢性心力衰竭转变。在本全国队列中，变化率较绝对变化量与长期预后关联更强，并更准确反映观察到的非线性关联。尽管存在急性期变异性，血清白蛋白变化率可作为指导出院后护理的可靠预后标志物。
Yoshioka等近期报道，急性心肌梗死后1年低血清白蛋白与更差预后相关。远程期从基线下降的患者，较同期上升者，心力衰竭再住院和心血管死亡复合结局及全因死亡风险更高，且独立于基线水平。在本研究中，即使短期住院期间血清白蛋白上升也与长期生存改善相关。这些发现强化既往报告，并强调住院期间血清白蛋白监测作为治疗靶点的潜力。
近期研究显示，住院7天内血清白蛋白上升与生存改善和心力衰竭再住院风险降低相关，提示早期营养支持等预防白蛋白下降的干预可能改善结局。本研究中，血清白蛋白上升降低死亡率但未减少再住院率，与近期报告一致。差异原因尚不明确，但时机可能相关：本数据仅含入院和出院实验室值，无中间信息，故上升时机未知。若上升发生于住院早期，可能降低再住院风险。需进一步大样本前瞻性研究确定心力衰竭住院患者血清白蛋白管理的最佳时机。
亚组分析显示，住院期间血清白蛋白上升的预后获益在大多数亚组一致，但≥80岁患者次要结局和HFmrEF患者除外。这可能反映老年人再住院率更高及HFmrEF样本量较小。尽管上升有益，但下降对患者预后的负面影响更显著。最高危患者为血清白蛋白下降>25%者，提示预防>25%的下降并可能在住院期间提升浓度可作为新治疗靶点。与先前显示血清白蛋白上升1年获益的区域性研究相比，本全国队列更长随访表明：变化率较绝对变化量更准确反映非线性关系（下降的损害效应大于上升的获益效应），并识别出最高危群体的可能截断值。这些发现扩展既往证据，为心力衰竭患者住院期间白蛋白动态的预后意义提供新见解。
营养干预（包括饮食优化和个体化策略）可改善住院心力衰竭营养不良患者的结局，独立于基线血清白蛋白浓度。即使基线白蛋白正常者也可能获益，提示单靠基线浓度不足以识别高风险患者。本研究中，变化率较绝对变化量更准确反映白蛋白动态与预后的关联，且独立于基线水平。尽管已有解释低血清白蛋白影响预后的机制假说，但尚不清楚白蛋白变化是直接影响结局还是仅反映心力衰竭状态。血清白蛋白可能通过血液浓缩（血浆容量收缩）、肝淤血改善及其合成功能提升，以及营养和炎症变化而上升。该机制可部分解释白蛋白上升与临床结局的关联。但结合既往研究，本发现支持血清白蛋白变化作为心力衰竭治疗靶点的潜力，无论营养状态如何。
尽管营养在心力衰竭护理中日益受重视，但其评估和管理的标准化方法仍缺乏。因营养受多因素影响，有效策略常需多学科合作，即使在住院期间亦然。预防血清白蛋白下降的早期强化干预可能是有前景的管理策略。
未上升组中HFpEF更常见，且合并高血压和慢性肾病。HFpEF占心力衰竭病例半数以上，背景异质性强，随年龄增长患病率上升，发病率和死亡率仍高。与HFrEF不同，HFpEF尚无明确疗法，管理主要针对共病。在本队列中，尽管无统计学意义，住院期间血清白蛋白变化显著影响HFpEF人群的主要和次要结局，提示管理住院血清白蛋白的多学科努力可能改善预后。HFpEF合并高血压和慢性肾病可能有助于识别需更密切关注的患者。
研究局限性
本研究存在若干局限。首先，仅纳入日本患者，限制了对其他种族的推广性。其次，作为回顾性登记的子分析，时变LVEF变化数据不可用，无法评估其对血清白蛋白变化与结局关联的影响。第三，LVEF由主治医师酌情通过超声心动图测量，引入潜在变异性。第四，因缺乏连续血细胞比容等血浆容量变化直接指标，无法量化血液浓缩，故不能排除脱充血的残余混杂。第五，其他营养标志物（如转铁蛋白）未系统收集，绝对淋巴细胞计数近23%数据缺失，故无法稳健评估其对结局的独立贡献。第六，数据仅来自日本循环学会认证医院，且年心力衰竭住院少于11例的医院被排除，结果可能不代表小型或非专科中心。第七，尽管推荐指南导向药物治疗，但治疗策略可能因机构而异，影响结局。最后，数据源于2013年记录；指南导向药物治疗已演变，当前治疗标准下结局可能不同。
结论
住院期间血清白蛋白上升降低全因死亡率和心血管死亡风险，但未减少心力衰竭再住院率。血清白蛋白变化程度显著影响恶化心力衰竭住院患者的生存。住院期间血清白蛋白变化可作为实用预后标志物和短期营养干预靶点。HFpEF、高血压和慢性肾病可能有助于识别需更密切营养关注的患者。
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