早期血管衰老综合征——如何正确识别？

作者：P. 尼尔森（Nilsson P.），瑞典隆德大学临床研究部，马尔默大学医院

栏目：家庭医学/内科，心脏病学，内科

摘要

二十多年来，所谓的代谢综合征一直作为理解心血管疾病（与代谢异常相关）病因的模型而备受关注。然而，近年来批评浪潮使这一概念受到质疑[1]。因此，有必要寻找新的理论模型来理解并干预高心血管风险，以预防疾病的发生。在此背景下，探讨最重要的心血管风险因素——衰老过程，特别是血管衰老，变得尤为重要。这一发展的一个后果是血压升高和高血压的发展，这已在多项研究中得到证实。这伴随着动脉早期变化的趋势，这些变化被纳入了称为EVA（早期血管衰老，Early Vascular Aging）的新概念中。此类早期血管衰老的一个典型临床例子是年轻患者的高血压。与正常血压个体相比，在年轻高血压患者中发现了动脉壁"内部"硬度的增加，但在中老年患者中则未观察到。有多个论据表明，高血压与糖尿病之间的相互作用会加速血管衰老并增加心血管风险。EVA综合征的概念有助于理解心血管风险因素对心血管疾病发展的病理生理学影响。脉搏波传导速度的变化可以对衰老过程进行定量评估。评估风险因素并进行治疗对于实现长期有益效果是必要的。

关键词：早期血管衰老综合征，动脉高血压，心血管风险因素。

二十多年来，所谓的代谢综合征一直作为理解心血管疾病病因（与代谢紊乱相关）的模型而备受关注。然而，在过去几年中，批评浪潮使这一概念的存在受到质疑[1]。因此，有必要寻找新的理论模型来理解并干预高心血管风险，以预防疾病的发生。在这方面，探讨最引人入胜的心血管风险因素——衰老过程，特别是血管衰老，显得尤为有前景。

心血管风险不仅由成年后接触的风险因素决定，还由胎儿期发育过程中形成的基础程序决定，这一程序往往伴随着生命过程中出现的新因素[2]。这些因素常被称为心血管疾病的进化根源[3]，根据"不匹配假说"[4]，它们反映了胎儿期发育过程中代谢编程的环境条件与婴儿出生后早期接触的环境因素之间的不匹配。形成这种编程影响的有几个重要组成部分，特别是葡萄糖代谢取决于组织对胰岛素的敏感性和胰腺β细胞功能[5, 6]，以及血流动力学[7]、神经内分泌调节[8, 9]和肾脏功能[10]。此外，根据多项研究，血管的结构和功能在生命早期阶段以某种方式被编程。这些影响由多种机制组成，导致心血管风险的形态学和功能因素。例如，胎儿发育迟缓与毛细血管网络密度降低（毛细血管稀疏）[11]、内皮功能障碍[12]以及与正常胎儿发育儿童相比动脉直径减小[13]相关联。

这一过程的一个后果是动脉高血压（AH）发展风险增加，这已在多项观察中得到证实。这伴随着动脉早期变化的趋势，这被纳入血管早期衰老的概念中（即所谓的Early Vascular Aging — EVA综合征）[15]。该综合征的一个典型例子是高血压年轻患者的血管早期衰老。与健康个体相比，在年轻高血压患者中观察到血管内部硬度（杨氏弹性模量）增加，而在老年高血压患者中则未观察到。有证据表明，高血压和2型糖尿病（SD）在血管衰老进展和心血管风险增加方面存在相互增强作用[17]。

血管衰老与血管硬度

由血管壁中弹性蛋白含量降低和胶原蛋白增加导致的血管硬度增加过程，以及由于内皮介导的血管舒张受损引起的血管壁质量变化，在正常衰老过程中是已知的[14]。在高血糖患者和2型糖尿病患者中，血管蛋白的糖基化成分加剧了血管硬度增加，这一过程的速度不仅取决于HbA1c水平，还取决于晚期糖基化终产物（Advanced Glycation End — AGE-Products）的含量[18]。在芬兰进行的一项研究表明，即使在没有与血浆葡萄糖水平或HbA1c相关性的情况下，AGE-产物也是女性心血管事件发展的预测因子[19]。

衰老是所有类型血管硬度测量和脉搏波反射间接评估方法的主要决定因素。血管硬度的一个指标是脉搏波传导速度（PWV）的增加，根据包括超过13,000名患者的12项研究的荟萃分析，这被公认为是心血管并发症发展的预测因子[20, 21]。风险随PWV增加而线性上升，但当超过12 m/s水平时特别增加，根据2007年欧洲高血压指南，这被认为是阈值。PWV测量通常被认为是确定动脉硬度的最简单、非侵入性、可靠和可重复的方法。颈动脉和股动脉的PWV评估被视为直接方法，与整个动脉系统模型相对应。沿主动脉测量的血管硬度在临床上最为重要，因为主动脉及其第一分支是心脏左心室首先面对的，因此在最大程度上决定了血管硬度的病理生理效应。PWV通常以这种方式确定：计算波所经过的距离（即两个记录之间的表面距离）与传输时间（即颈动脉和外周动脉两个脉搏波信号之间的延迟时间）的比率。衰老是决定PWV的主要因素，在多变量分析中解释了PWV值超过33%的偏差。

目前，正在研究改进我们对高血压中血管硬度和波反射知识的新途径，简要概述在欧洲专家共识[21]中，并在最近发表的大型综述[22]中详细阐述。首先，可以使用超声设备确定表面血管的硬度。由于动脉粥样硬化变化的高发率，颈动脉硬度可能特别令人感兴趣。所有类型的经典二维血管超声系统都可用于确定舒张期直径和射血时的直径变化，但由于使用图像视频分析，大多数系统在测量精度方面受到限制。目前，一些研究人员使用磁共振成像来测量表面和深层动脉（主动脉）的硬度。然而，在大多数研究中使用了超声评估方法。主要优势在于可以直接确定血管硬度，从压力变化到体积变化，无需使用血液循环的数学模型。然而，由于局部动脉硬度评估方法需要更高水平的技术知识并且比PWV测量更耗时，它更适合于病理生理学、药理学和治疗中的机制分析，而不适合流行病学研究。在多因素分析中，衰老是决定颈动脉硬度的主要因素，也在很大程度上解释了正常血压患者颈动脉和主动脉硬度的差异，高达64%。

中央主动脉压

中央脉搏波轮廓分析最近变得流行，特别是在CAFÉ研究数据发布后，该研究表明钙通道阻滞剂和ACE抑制剂的组合可能比利尿剂和β-阻滞剂的组合更有效地降低主动脉收缩压，尽管在肱动脉测量的血压上药物效果相同。中央增强指数和中央脉搏压是终末期慢性肾功能衰竭患者全因死亡率和经皮冠状动脉介入治疗后患者以及CAFÉ研究中高血压患者心血管并发症发展的独立预测因子[23]。中央收缩压和脉搏压受主动脉硬度、小动脉几何形状和血管运动张力的影响。在血管硬度增加的情况下，例如在老年人中，PWV增加，反射波更早到达中央动脉，添加到前一波，从而增加收缩压值。也就是说，血压表现为心室收缩引起的直接压力波和反射波的总和。波主要从分支点或阻力增加区域反射。反射波可以通过计算增强指数（AIX）来定量，该指数定义为压力波第二个和第一个收缩峰之间的差异，表示为脉搏压的百分比。除了高PWV外，波反射区域的变化也可能影响增强指数。在临床研究中，年龄是决定AIX和中央压力大小的主要因素，此外还有PWV、舒张压水平和患者身高。

血压波形应在中央水平分析，即升主动脉水平，因为它代表了对左心室和大型中央动脉壁的真实负荷[21]。主动脉波形可以通过特殊程序从桡动脉信号形状计算，或从颈总动脉波形计算。可以使用带有高灵敏度测压元件的铅笔型传感器无创记录两条动脉的压力信号。最广泛使用的方法是进行桡动脉张力测量，然后应用特殊程序计算从桡动脉波获得的主动脉压力信号。

因此，存在各种用于评估人类血管衰老程度的无创技术，这些技术应用于临床研究中，并与"正常衰老"人群的对照值进行比较以评估观察结果。

动脉粥样硬化和炎症的贡献

由慢性炎症、脂质沉积和动脉粥样硬化过程开始引起的病理性血管衰老叠加在正常血管衰老上。这一过程在血压控制不佳的高血压患者中更为明显，他们在60岁以后表现出脉压增加，这是动脉硬化和加速动脉粥样硬化过程共同影响的结果。

使用上述方法学，已显示炎症标志物，例如C-反应蛋白（hs-CRP）和主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6，与动脉粥样硬化形态学变化和血管硬度增加相关。此外，慢性炎症，例如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮，也可能促进大血管硬度的增加。这可以通过各种机制实现：内皮功能障碍、一系列基质金属蛋白酶的释放、钙化的增强、蛋白聚糖组成和水合状态的变化、血管周围细胞浸润，导致血管壁缺血。

如何识别EVA综合征？

关于EVA综合征的定义存在一些争议。有些人认为没有必要专门定义这一综合征，因为这一概念更像是一个理解的生物学模型，而不是一个固定的临床模型。另一方面，它提供了机会来分析PWV作为血管硬度和EVA的标记在不同年龄组中的分布，按男性和女性分层。这将在不久的将来基于欧洲合作，利用创建的广泛PWV测量数据库来实现（S. Laurent，个人通讯）。识别EVA的另一种方法是脉搏波轮廓分析，其变化无法通过常规心血管风险因素在进行多变量回归分析时解释，调整年龄、性别、血压、高脂血症、吸烟、高血糖和药物治疗。这仍未完全研究清楚，工作仍在继续。一个重要方面是存在各种用于确定PWV的方法（Complior、Sphygmocor、Arterigraph、超声设备），其准确性应相互确认。

因此，EVA综合征是提高医生对心血管疾病发展重要风险因素病理生理后果认识的有用概念[23, 24]。这些因素影响的严重程度可以通过随时间变化进行定量评估，例如通过PWV确定方法。要充分确定长期效果，需要广泛评估和修改风险因素，这在2型糖尿病患者的Steno-2研究中得到了最好展示。然而，糖尿病患者的血压目标值尚未明确定义。

译者：К.В. 米赫耶娃

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