由IDIBELL团队（由Alessandra Giorgetti博士领导）开展的两项平行且互补的研究，成功重建了GATA2缺乏症模型，这是一种全球患者不足100万的罕见遗传疾病。得益于Giorgetti博士团队开发的这些新模型，我们现在对这些患者的造血干细胞如何癌变的分子过程有了更清晰的理解。
研究揭示，GATA2基因（对血细胞形成至关重要的基因）的初始突变会促进造血干细胞过早老化，并在细胞分裂过程中促进错误的积累。此外，研究团队描述了导致该疾病患者急性髓系白血病的基因事件。
这项研究是与Germans Trias i Pujol研究所(IGTP)、Sant Joan de Déu研究所(IRSJD)、Hospital de Mar研究所和Josep Carreras白血病研究所(IJC)等机构的研究人员合作进行的。
起点：GATA2基因突变——血细胞的关键基因
发表在《Leukemia》杂志上的第一项研究，重点研究了GATA2突变对造血干细胞的影响。为此，研究人员使用先进的基因编辑技术(CRISPR-Cas)引入GATA2突变，创建了一个新的细胞模型，结果显示突变细胞比健康细胞显示出衰老迹象。
"GATA2是造血干细胞维持正常血细胞生成的关键基因。当其功能被改变时，细胞开始出现功能障碍：它们失去分裂能力，在过程中犯错，并失去再生能力。换句话说，它们的功能能力降低，类似于衰老的干细胞所发生的情况，"该研究的第一作者、IDIBELL博士后研究员Damià Romero Moya解释道。
恶性加速：继发突变的影响
然而，仅GATA2突变不足以导致白血病的发展。它是一个易感因素，但需要继发突变来启动疾病进展并转变为骨髓增生异常综合征或白血病。
在第二项研究中，研究团队将患者中最常见的继发突变，特别是两个基因(SETBP1和ASXL1)中的突变，引入他们的细胞模型，以确定其确切影响。
"GATA2突变为遗传不稳定性创造了肥沃的土壤，但它们本身不会触发癌变过程。它们定义了一种更容易出现与癌前阶段相关的额外突变的环境，我们在患者中检测到了这些突变。
"SETBP1和ASXL1的组合会协同作用，破坏健康血细胞的生成并促进白血病转化，"第二项研究的第一作者、IDIBELL博士研究生Joan Pera解释道，该研究最近发表在《Nature Communications》杂志上，与IGTP OTR研究组的新兴研究员Oskar Marín-Béjar博士共同完成，后者此前是IDIBELL团队的成员。
IDIBELL团队得出结论，三种突变的组合导致严重的造血功能障碍，并推动疾病自然史向白血病发展。在三种突变中，SETBP1似乎是恶性肿瘤的主要驱动因素。
寻找干细胞移植以外的治疗方法
GATA2缺乏症是一种从出生就存在的罕见遗传疾病，其临床表现多种多样，从免疫缺陷到耳聋，以及一生中发展血液癌症的高概率。事实上，据估计80%的该疾病患者患有骨髓增生异常综合征，这是一组恶性潜能较低的血液疾病，尽管如此，在1/3的病例中可能进展为快速生长的癌症：急性髓系白血病。
"我们发表的这两篇文章首次描述了研究最常见的儿童血液肿瘤易感综合征——GATA2缺乏症的模型。此外，它们确定了与该遗传缺陷相关的向白血病进展的可能机制。这些进展为更准确的患者监测和未来治疗策略的开发开辟了新途径，"Sant Joan de Déu研究所的Albert Català博士解释道。
IDIBELL实验室开发的细胞模型，忠实地代表了患有该疾病的儿科患者中观察到的突变，不仅允许对其进行详细研究，还为测试试图恢复受影响干细胞功能的不同药物提供了平台。
"目前，GATA2缺乏症是一种只能通过干细胞移植治愈的疾病。借助我们生成的新模型，我们希望为科学界提供一种工具，帮助开发更轻松纠正原始突变的治疗策略，"研究的负责人、IDIBELL血液干细胞生物学和白血病发生研究小组组长、巴塞罗那大学医学与健康学院教授Alessandra Giorgetti博士表示。
更多信息：Joan Pera等，基于人类iPSC的建模揭示SETBP1是GATA2缺乏症中染色质重编程的驱动因素，《Nature Communications》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-65806-9
Damia Romero-Moya等，CRISPR工程化人类GATA2缺乏模型揭示HSPCs中的有丝分裂功能障碍和过早衰老，损害造血功能，《Leukemia》(2025)。DOI: 10.1038/s41375-025-02771-8
期刊信息：Nature Communications, Leukemia
由巴塞罗那大学提供
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