心脏与肾脏疾病和2型糖尿病或为同一种病症
这三种疾病可能实为“心肾代谢综合征”，可用Ozempic类药物治疗
艾米·拜斯在2007年5月遭遇车祸后住院康复期间，常规实验室检测显示其血糖和胆固醇水平均处于危险高位。医生最终给她开具了两种标准药物：用于确诊为2型糖尿病的二甲双胍，以及控制胆固醇水平并降低心脏病风险的他汀类药物。
然而，这种组合疗法未能阻止她在2013年发生心脏病发作。到2019年，她已需服用12种不同药物来管理持续高胆固醇、糖尿病及降低心脏风险。由此产生的药物鸡尾酒让她感觉极其不适，甚至考虑申请医疗休假。“我连日常工作都难以完成，严重恶心，”她表示，“午餐时间我常躲进车里祈祷能不再继续这样。”
医学研究人员认为，拜斯的病症并非不幸的巧合，而是源于相同的生物学机制。该医学问题通常始于脂肪细胞，并形成危险循环，损害看似互不相关的器官和系统：心脏与血管、肾脏、胰岛素调节及胰腺。一个器官的损伤会引发攻击其他两个器官的疾病，进而导致进一步病变，最终回损原始身体部位。
约翰斯·霍普金斯大学预防心脏病学家奇亚迪·恩杜梅尔表示，这三个器官和系统的疾病“高度相互关联”。关联之强促使美国心脏协会在2023年将这些病症归入统一名称：心肾代谢综合征（CKM），其中“代谢综合征”指代糖尿病和肥胖。
恩杜梅尔领导了制定CKM框架的心脏协会工作组，他指出好消息是CKM可用新药物治疗。风靡一时的GLP-1受体激动剂（如Wegovy、Ozempic和Mounjaro）靶向作用于CKM的共同病理基础。“真正推动进展的在于治疗手段的突破，”西北大学预防心脏病学家萨迪亚·汗表示。尽管多数此类药物仅有每周数百美元的注射剂型，但部分药物的口服剂型已进入审批阶段，根据白宫新定价提案，享受联邦医疗保险的人群每月仅需支付50美元。此类药物的出现恰逢其时，研究者估计90%的美国人至少具有一种该综合征的风险因素。
在拜斯入院前一个多世纪，医生已注意到CKM综合征包含的多种病症常同时发生。他们曾用“X综合征”等术语描述这种组合。例如，糖尿病患者患心脏病的风险是无糖尿病者的2-4倍。在晚期慢性肾病患者中，40%-50%的死亡由心脏病导致。而糖尿病是发展肾脏疾病的最强风险因素之一。
目前全球约有5900万成年人患糖尿病，6400万人被诊断为心力衰竭，约7亿人患有慢性肾病。
这些不同病症间关联的最早线索可追溯至1923年，当时多项研究开始发现高血糖、高血压与高尿酸水平（肾脏疾病和痛风的征兆）之间的联系。
随后数十年前，研究者识别出这些复杂疾病路径的第一步：脂肪细胞功能障碍。直至1940年代，科学家仍认为脂肪细胞仅是多余能量的储存库。1994年瘦素（一种由脂肪细胞分泌的激素）的发现，向研究者揭示了脂肪影响不同身体部位的深刻途径。
此后，研究者发现特定类型的脂肪细胞会释放多种炎症和氧化化合物，损害心脏、肾脏、肌肉及其他器官。由此引发的炎症会削弱细胞对胰腺激素胰岛素的反应能力——胰岛素帮助细胞吸收糖分以供能。除剥夺细胞主要能量来源外，胰岛素抵抗还会导致血糖在血液中积聚——这是糖尿病的典型症状——进一步损伤血管及其支持的器官。这些化合物还会降低肾脏过滤血液毒素的能力。
胰岛素抵抗和持续高血糖会触发进一步连锁反应。过量血糖损害细胞内的微小能量生产者——线粒体，并促使它们制造破坏不同酶和蛋白质功能的不稳定分子——活性氧。此过程摧毁肾脏和心脏组织，导致心脏扩大、血管硬化，阻碍血液循环并引发血栓。糖尿病降低有助于修复此损伤的干细胞水平。高血糖水平还会刺激肾脏释放更多肾素激素，启动控制血压和维持健康电解质水平的关键激素级联反应。
与此同时，对胰岛素产生抵抗的细胞转向消化储存的脂肪。这种代谢转变释放其他化学物质，导致胆固醇等脂质分子堵塞血管。血管收缩引发血压骤升，增加糖尿病患者患心脏病的风险。
循环关联更为紧密。正如糖尿病可导致心脏和肾脏疾病，这些器官的疾病也会增加患糖尿病的风险。肾脏肾素-血管紧张素系统（以涉及的激素命名，用于调节血压）的紊乱同样干扰胰岛素信号传导。在肥胖期间增加的肾上腺髓质素激素，也会阻断人类和小鼠血管内皮细胞及心脏细胞中的胰岛素信号传导。心力衰竭等心脏疾病的早期迹象（如血管收缩）会耗竭依赖强健循环系统有效过滤废物的肾细胞。
在拜斯车祸前一年，当时三十岁出头的她被初级保健医生诊断为糖尿病前期——代谢综合征的一部分，并建议她改善饮食和增加运动。但当时医生并未提及此病症也会增加她患心脏病的风险。
未能看到这些关联对拜斯这样的患者构成危险。“迄今为止，我们实际上仅单独观察一个或两个器官的异常，”华盛顿大学肾病学家尼沙·班萨尔表示。这些狭隘视角导致医生将CKM的不同要素视为孤立问题分别治疗。
例如，医生常使用临床算法评估患者心力衰竭风险。但在2022年的一项研究中，班萨尔及其同事发现该工具在肾病患者中效果不佳。结果，那些肾病患者（患心脏病的风险是健康肾脏者的两倍）获得及时诊断和治疗的可能性反而低于无肾脏疾病者。
在另一项研究中，研究人员发现，在2型糖尿病患者中（其中三分之一可能发展为慢性肾病），不到四分之一的人接受了美国糖尿病协会和KDIGO（提供全球肾脏健康指南的非营利组织）推荐的肾脏疾病筛查。
目前全球约有5900万成年人患糖尿病，6400万人被诊断为心力衰竭，约7亿人患有慢性肾病。综合而言，这些疾病是数十个国家的主要死因；CKM证据表明，这些流行病可能实为同一病症。
CKM综合征整合治疗的首次推动始于2000年代末期。当时克利夫兰诊所心脏病学家史蒂文·尼森正在筛选制药公司药物试验数据库，寻找糖尿病药物罗格列酮的临床试验。尼森发现，在42项试验中，该药物使用导致心脏病发作明显增加。他认为，若药物降低糖尿病，伴随的心脏问题应减少而非增加。
参议院随后展开调查，促成美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年召开咨询委员会。讨论带来了糖尿病药物审批方式的变革：仅改善血糖已不足够，制药公司还需证明药物不会增加心脏健康问题风险。测试药物的临床试验需纳入高风险人群，包括老年人。
尼森回忆道，该想法遭遇巨大阻力，担忧审批门槛过高。内分泌学家丹尼尔·德鲁克指出，这些担忧不无道理——许多大型制药公司“放弃了寻找糖尿病药物”，因试验耗时更长、成本更高。“制药行业100%担忧此事，”德鲁克说。
当时正在研究糖尿病新药的德鲁克同样担忧额外时间和费用。但初步实验中，对附加病症的审查开始显现回报。2008年，恰逢FDA更新糖尿病药物指南之际，德鲁克等研究者发现他们研究的新分子似乎能保护小鼠和大鼠免受心脏病侵害。
“这不可能有放之四海而皆准的解决方案。”——尼沙·班萨尔，肾病学家
这些新药模拟名为GLP-1的小蛋白（通常调节血糖和消化）。小规模研究表明它具有更广泛益处，可能保护心肌梗死后接受血管成形术住院患者的心脏功能。当时GLP-1模拟物仅用于糖尿病治疗，但动物实验暗示它们作用更广，后续人体试验证实这些药物还能保护心脏和肾脏功能。“若非FDA指导我们深入研究，我们可能不会在短期内发现GLP-1的这些作用，”德鲁克说，“事后看来，结果非常理想。”
监管要求最终催生了多功能成功药物。2013年（拜斯心脏病发作当年），FDA批准了首类作用于肾脏SGLT2受体的药物。乔治华盛顿大学肾病学家多米尼克·拉吉称这些SGLT2抑制剂“几乎是神奇药物”。
在一系列令人瞩目的大型试验中，研究者证实这些药物降低血糖、延缓肾病恶化，并与多种心脏疾病的显著风险降低相关。这些研究还确认心脏、肾脏和代谢疾病“比我们预想的更紧密关联，”班萨尔表示，“SGLT2试验确实是里程碑。”
Wegovy等GLP-1模拟药物同样带来变革。一项GLP-1药物临床试验因效果过于显著而提前终止——继续给对照组患者使用安慰剂已不道德。2024年，研究者对3500多名2型糖尿病和慢性肾病患者比较一种药物与安慰剂效果。但研究不仅关注糖尿病改善，还考察心脏和肾脏状况。科学家发现，接受GLP-1药物治疗的患者死亡风险降低18%-20%。
尽管GLP-1药物存在副作用（如恶心呕吐），但短短几年内，临床医生发现这些本为保护某一器官设计的疗法也能治疗其他器官。“现在我们有充分证据表明：这些药物不仅能更好地控制糖尿病，帮助减重，还能预防或降低严重心脏病和肾病风险，”德鲁克说。
2024年，拜斯的医生给她开具了GLP-1受体激动剂药物诺和泰（Ozempic）。开始治疗两个月后，她的血糖水平降至糖尿病范围以下。她的心脏也更健康了。“医生们对我的指标非常满意，”她说。由于体内药物减少，拜斯整体感觉好多了。
并非所有人都确信CKM综合征框架有必要。尼森认为这是“对一个非常古老概念的重新包装”。他表示，与CKM相关的症状和健康风险与代谢综合征（描述相似健康风险组合的旧术语）重叠显著。
然而恩杜梅尔不同意此观点。“尽管两者明显相关，但CKM综合征和代谢综合征存在重要差异，”他说。首先，CKM框架涵盖更多疾病状态。临床医生可用此概念识别不同风险阶段：从早期预警信号，到临床病症（包括但不限于代谢综合征），最终发展为包含全面心脏病和肾病的CKM晚期。“这旨在更好地支持全生命周期预防，”恩杜梅尔说。正在进行的研究正测试早期识别CKM风险人群的新方法，以促进预防性护理。
像拜斯这样的患者认为，整合CKM所含疾病的诊疗可拯救生命。数十年来，她和无数患者一直在努力管理健康的各个方面。拜斯回忆，尽管所有医生都隶属于同一家医院，但他们互不沟通，也看不到彼此关于她处方的记录。
几年前，拜斯加入美国心脏协会CKM咨询委员会，旨在向临床医生提供信息并为其他患者发声，希望分享自身创伤经历能帮助他人，“避免其他人再等待10-12年才为自己发声。”
在华盛顿大学，班萨尔和同事正测试一种整合诊疗模式：患者同时与多位专科医生会面制定诊疗计划。她表示这仍在进行中。“我们如何实际提高筛查率、疾病识别率，并让更多符合条件的患者接受CKM治疗？”班萨尔说，“尽管已有许多激动人心的进展，我们才刚刚起步。整合诊疗始终是挑战。”
恩杜梅尔指出，此类整合对早期诊断至关重要——这是遏制全球CKM上升的关键步骤。未来可能需要更多专科协调。新研究已暗示其他器官系统的参与。法国洛林大学心脏病学家法耶兹·扎纳德怀疑，随着研究者获得更清晰图景，CKM综合征将进一步扩展至包含肝病。扎纳德正调查心脏病患者的肝损伤，因其是相同疾病机制的另一常见后果。
然而研究者和患者警告称，将不同疾病归入CKM不应阻碍对每种病症的理解。每个人的疾病进程（初始诊断、最可能发展的并发症及最佳治疗方法）各不相同。“这是一个非常广泛的综合征，在理解亚群、机制及诊断治疗方法方面会有细微差别，”班萨尔说，“不可能有放之四海而皆准的解决方案。”
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